Bidrar exponering för Bisfenol A till uppkomst av fetma och benskörhet?

År: 
2013 till 2017

Kontaktperson: Monica Lind

Projekt finansierat av Formas 2013-2017

BAKGRUND OCH SYFTE: Redan på 30-talet visste man att bisfenol A (BPA) hade östrogena egenskaper och BPA var tänkt att lanseras som ett läkemedel. Bisfenol A gick emellertid ett annat öde till mötes. På 50-talet upptäcktes ämnets egenskaper som plasthärdare och sedan 1957 används BPA storskaligt vid plastframställning. BPA är en av våra vanligaste plasthärdare och används bland annat i polykarbonatplast (PC) och i andra plaster som antioxidant, samt i epoxy-fenolbeläggningar som används t.ex. på insidan av konservburkar och vattenledningar (s.k. relining). BPA och dess analoger används idag inte bara i plaster utan också i t.ex. tryckfärger och kassakvitton. Vi exponeras därför för BPA inte bara via födan utan också via dricksvatten, samt från damm och det är därför inte förvånande att man kan detektera BPA i cirkulationen hos nästan alla människor som undersökts. BPA är på grund av sina hormonstörande egenskaper idag en mycket omdebatterad kemikalie och fastän hundratals experimentella studier och flera epidemiologiska studier har visat på möjliga skadliga effekter av BPA på hälsan så efterfrågar myndigheterna fortfarande mer data för att kunna fatta beslut om reglering av BPA. Inga tidigare studier har undersökt hur benvävnaden påverkas av BPA eller om balansen mellan fett- och benvävnad störs av tidig exponering för BPA. Fettceller och benbildande celler bildas från samma typ av stamceller och är därför länkade till varandra i ett slags yin och yang förhållande.

Det övergripande SYFTET med detta forskningsprogram är att undersöka om tidig lågdosexponering (i moderlivet och under digivningsperioden) för BPA stör den känsliga balansen mellan fettväv och benväv och om detta i så fall orsakar bestående förändringar. Sådana förändringar skulle i vuxen ålder kunna manifesteras som fetma och/eller benskörhet.

Vår HYPOTES äratt BPA under dessa betingelser verkar som en s.k. obesogen och stimulerar till ökad mängd fettväv på bekostnad av benbildning.

METOD: En experimentell dos-responsstudie där råttor exponerats för låga doser av BPA har genomförts. De har exponerats under fostertiden och digivningsperioden via sina mödrar. Råttorna exponerades för 2 olika doser BPA via dricksvattnet, där den högsta dosen (som ändå är en låg dos) motsvarar den dagliga dos som FDA (Food and Drug Administration) i U.S.A idag anser vara säker (tolerabelt dagligt intag, TDI, 50 ug/kg/dag), samt en kontrollgrupp som endast fick dricksvatten. Dessutom kommer exponerades djuren för ten lägre dos som är 8-10 gånger lägre än den dagliga dos som europeiska EFSA (European Food Safety Authority) preliminärt fastställt (4 ug/kg/dag). Vävnader samlades in vid 5 veckors  samt 1 års ålder från både han- och honråttor (Upp till 11 djur per dos, kön och ålder). Benvävnaden har undersökts såväl med datortomografisk (pQCT) som biomekanisk metod (trepunktsbestämning). Både benväv och fettväv har undersökts med histologiska och immunohistokemiska metoder. Genetiska markörer, hormoner samt andra biokemiska markörer av betydelse för ben- och fettomsättning har mätts i såväl ben som fettväv som i cirkulationen. Analys och utvärdering av vissa vävnader återstår.

SAMHÄLLSNYTTA: Ökande användning av kemikalier och brist på kunskap om kemikaliers giftiga effekter utgör ett av de stora hoten mot människors hälsa och hållbar samhällsutveckling. BPA är en mycket använd och mycket omdebatterad hormonstörande kemikalie som vi alla exponeras för dagligen. Inga tidigare studier har undersökt hur benvävnaden påverkas av BPA och inga tidigare studier har heller undersökt om balansen mellan fett- och benvävnad störs av tidig exponering för BPA och om detta orsakar bestående förändringar som i vuxen ålder manifesteras i de för samhället oerhört kostsamma folksjukdomarna fetma och benskörhet. Vi har genom vårt angreppssätt noggrant studerat betydelsen av hur tidig exponering för låga doser BPA påverkar balansen mellan ben och fettväv. Projektet har därmed bidragit med kunskap som kan ligga till grund för riskbedömning och reglering av BPA.

RESULTAT: Metabola och fettförändringar: Fem veckor gammal BPA-exponerad avkomma uppvisade förhöjda plasma-triglycerider, samt förhöjda nivåer av fettsyror och enzymer. Fettdepån vid låret i exponerade djur hade högre celldensitet jämfört med den i kontroller. mRNA-uttrycket i olika fettdepåer var förändrat främst i hannar.

Benförändringar: I ben såg vi signifikanta förändringar endast hos djur som fått den allra lägsta dosen under utvecklingen; hanarnas ben var kortare och hade en smalare omkrets, och honornas ben hade minskat mineralinnehåll. Vid biomekanisk belastning hade hanarna signifikant svagare ben.

Stamcellsförändringar: Benmärgsstamceller från fem veckor gamla djur som exponerats för en låg dos under utvecklingen ackumulerade mer fett jämfört med kontrolldjuren.

Slutsats: En dos som motsvarar den vi dagligen får i oss, 8-10 gånger lägre än den dos som de europeiska myndigheterna anser vara säker, orsakar alltså förändringar i benmärgsstamceller, ben- och fettväv i djur som blivit exponerade under utvecklingen.

Fler analyser och sammanställningar är under utförande.

 

RESULTAT presenterade på internationella konferenser:

Does Developmental Exposure to Bisphenol A induce bone and adipose tissue disturbances?

Lejonklou MH, Karimullina E, Larsson S, Lind T, Melhus H, Rasmusson AJ, Rönn M, Risérus U, Blumberg B, Lind PM.

EUROTOX 2014; Toxicology Letters, Volume 221, Supplement, 10 September 2014 Page S243 http//dx.doi.org/10.1016/j.toxlet.2015.08.734

 

Perinatal Low-Level BPA Exposure May Predispose Adipogenesis in Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells

Karimullina E, Lejonklou MH, Chung H, Rönn M, Lind PM, Blumberg B.

Endocrine Society's 97th Annual Meeting and Expo, At San Diego, 2015, Volume: Developmental Regulation of Gene Expression and Its Susceptibility to Endocrine Disruptors. FRI-292 DOI: 10.1210/endo-meetings.2015.ED.1.FRI-292

 

Developmental low-dose exposure to bisphenol A results in gender-specific and non-monotonic effects on Fischer F344 rat bone

Lejonklou MH, Lind T, Melhus H, Rasmusson AJ, Larsson S, Melhus H, Lind PM.

EUROTOX 2015; Toxicology Letters 238(2):S255 · October 2015 DOI: 10.1016/j.toxlet.2015.08.738

 

Adipose tissue and metabolic homeostasis in Fischer F344 rats, exposed to developmental low doses of bisphenol A, are affected in a gender specific and non-monotonic manner

Lejonklou MH, Dunder L, Bladin E, Rönn M, Risérus U, Waldén TB, Lind PM.

EUROTOX 2015; Toxicology Letters 238(2):S253 · October 2015